Od doby, kdy jsme MYŠÁKA STUARTA LITTLA viděli naposledy se mnohé změnilo. STUART je o něco starší a spokojeně žije novým stylem života. Jezdí do školy vlastním autem, naučil se lepit modely letadel a je pyšný na to, že se mu podařilo dostat se do fotbalového týmu, rád si hraje se svým velkým bratrem Georgem a s novou sestřičkou Marthou, začíná si rozumět dokonce i s věčně nabručenou kočkou Snížkem.

Jednoho dne na sedadlo spolujezdce v jeho autě dopadne zraněný pták. Představí se jako slečna Margalo a vystrašeným hlasem vysvětlí, že je ohrožována Sokolem - obávaným zločincem. Když se STUART dozví, že Margalo ztratila domov, trvá na tom, aby zůstala s rodinou LITTLEOVÝCH. Už po několika dnech je všem jasné, že půvabná Margalo STUARTA okouzlila.

Margalo však skrývá temné tajemství a není tím, čím se zdá být. Když pak náhle záhadně zmizí, STUART se spolu se Snížkem vydává na vzrušující a hrůzyplnou cestu za její záchranou. Dvojice nemá tušení, do čeho se pouští, ale jak říká sám STUART: "Pokud jste jednou přáteli STUARTA LITTLA, jste jeho přáteli na celý život."